别嘌呤醇的使用及不良反应

随生活水平提高和饮食结构改变，高尿酸血症和痛风的发病率急速增长。以沿海地区为例，流行病学调查显示两者的发病率以每年10%的速度递增。痛风的临床病理特征为尿酸的合成增加或排泄减少造成的高尿酸血症。合理有效的药物干预有助于预防和缓解痛风的发生、发展。目前最具代表性的药物首选别嘌呤醇，广泛用于治疗痛风性关节炎、尿酸结石及经化疗后产生的高尿酸血症。临床应用时发现部分患者服用后可能发生严重皮肤不良反应（SevereCutaneousAdverseReactions,SCAR），包括Stevens-Johnson综合征以及致死率高达30%的毒性上皮溶解症(ToxicEpidermalnecrolysis,TEN)。临床上常表现为皮肤产生红疹、水泡或大面积坏死，粘膜（包括眼、嘴、生殖器）也会发生溃烂，严重的甚至发生肝、肾功能衰竭。部分患者即使度过急性期也会留下视力受损及肾功能不全等终身后遗症。别嘌呤醇药物的不良反应有两个特点：一是个体间不良反应差异极大；二是一旦发生，后果严重。长期以来困扰临床医生的是在给药前没有理想的手段来帮助预测哪些患者会发生药物过敏反应。

 引起不良反应的药物基因

近年来，随着人类基因组计划的完成，根据基因组资料进行个性化用药已成为可能。研究发现，携带特定遗传基因的患者对特定某些药物发生不良反应的几率可能比其他人高数十倍甚至数千倍。位于人类第6号染色体的HLA-B*5801等位基因就是其中之一。全基因组（GWAS）研究证实HLA-B*5801等位基因型与别嘌呤醇引起的SCAR密切相关，在人群中分布频率高达8-10%。2004年，Hung等首次报道了中国台湾人群中HLA-B*5801等位基因型与别嘌呤醇导致的严重皮肤不良反应显著相关。2011年，国外专家筛选了别嘌呤醇不良反应相关SNP位点，发现亚洲人群中PSORS1C1rs9263726、SNORD117rs2734583和HCP5rs3094011三个SNP位点与SJS/TEN密切相关。2012年，临床药理学实施联盟（CPIC）和美国风湿病学会（ACR）指出，HLA-B*5801等位基因检测结果可作为临床使用别嘌呤醇药物的参考，并明确建议该等位基因型携带者应避免使用别嘌呤醇。